وقف الخلايا السرطانية التي تتكاثر بالعلاج الكيميائي – البحث في كيفية تكيف أورام البنكرياس مع الإجهاد يمكن أن يؤدي إلى نهج علاجي جديد

كما هو الحال مع الحشائش في الحديقة ، فإن التخلص الكامل من الخلايا السرطانية في الجسم بمجرد ظهورها يمثل تحديًا. لديهم حاجة لا هوادة فيها إلى التوسع المستمر ، حتى عندما يتم تقليصهم بشكل كبير عن طريق العلاج أو الجراحة. حتى القليل من الخلايا السرطانية يمكن أن تؤدي إلى ظهور مستعمرات جديدة تتخطى حدودها في النهاية وتستنزف مواردها المحلية. كما أنها تميل إلى التجول في الأماكن التي لا ترحب بها ، مما يؤدي إلى إنشاء مستعمرات منتشرة في مواقع بعيدة قد يكون من الصعب اكتشافها والقضاء عليها.

أحد التفسيرات التي تفسر سبب قدرة الخلايا السرطانية على تحمل مثل هذه البيئات غير المواتية وظروف النمو هو قول مأثور قديم: ما لا يقتلها يجعلها أقوى.

في المرحلة المبكرة جدًا من تكوين الورم ، حتى قبل تشخيص السرطان ، تجد الخلايا السرطانية الفردية نفسها عادةً في بيئة تفتقر إلى العناصر الغذائية أو الأكسجين أو البروتينات اللاصقة التي تساعدها على الارتباط بمنطقة من الجسم لتنمو. في حين أن معظم الخلايا السرطانية تموت بسرعة عند مواجهة مثل هذه الظروف القاسية ، يمكن لنسبة صغيرة التكيف واكتساب القدرة على بدء مستعمرة الورم التي ستصبح في النهاية مرضًا خبيثًا.

نحن باحثون ندرس كيف تؤثر ضغوط البيئة المكروية على بدء الورم وتطوره. في دراستنا الجديدة ، وجدنا أن البيئات الدقيقة القاسية للجسم يمكن أن تدفع بعض الخلايا السرطانية للتغلب على ضغوط العزلة وتجعلها أكثر مهارة في بدء وتشكيل مستعمرات سرطانية جديدة. علاوة على ذلك ، قد تتكيف هذه الخلايا السرطانية بشكل أفضل في الظروف القاسية والمرهقة التي تواجهها أثناء محاولتها تكوين النقائل في مناطق أخرى من الجسم أو بعد أن يواجهها العلاج بالعلاج الكيميائي أو الجراحة.

الخلايا السرطانية تتغلب على إجهاد العزلة

ركزنا على سرطان البنكرياس ، وهو أحد أكثر أنواع السرطانات فتكًا والذي يشتهر بمقاومته للعلاج الكيميائي وغالبًا لا يمكن علاجه بالجراحة. سيستسلم ما يقرب من 90 ٪ من مرضى البنكرياس لتكرار السرطان أو ورم خبيث في غضون خمس سنوات بعد التشخيص.

أردنا دراسة كيفية تأثر تكوين الورم بما نسميه “إجهاد العزل ، عندما تحرم الخلايا من العناصر الغذائية أو إمدادات الأكسجين بسبب ضعف تكوين الأوعية الدموية أو لأنها لا تستطيع الاستفادة من الاتصال بالخلايا السرطانية القريبة. لدراسة كيفية استجابة الخلايا السرطانية لهذه المواقف ، قمنا بإعادة إنشاء أشكال مختلفة من إجهاد العزل في مزارع الخلايا ، في الفئران وفي عينات المرضى عن طريق حرمانهم من الأكسجين والمواد الغذائية أو بتعريضهم لأدوية العلاج الكيميائي. ثم قمنا بقياس الجينات التي تم تشغيلها أو إيقاف تشغيلها في خلايا سرطان البنكرياس.

وجدنا أن خلايا سرطان البنكرياس تتحدى الظروف التي تحاكي إجهاد العزلة تكتسب مستقبلًا جديدًا على سطحها لا تمتلكه الخلايا السرطانية غير المجهدة عادةً: مستقبل حمض الليزوفوسفاتيدك 4 ، أو LPAR4 ، وهو بروتين يشارك في تطور الورم.

عندما أجبرنا الخلايا السرطانية على إنتاج LPAR4 على أسطحها ، وجدنا أنها كانت قادرة على تكوين مستعمرات ورم جديدة أسرع مرتين إلى ثماني مرات من متوسط ​​الخلايا السرطانية في ظل ظروف إجهاد العزل. كما أن منع الخلايا السرطانية من اكتساب LPAR4 عندما تم الضغط عليها قلل من قدرتها على تكوين مستعمرات الورم بنسبة 80٪ إلى 95٪. تشير هذه النتائج إلى أن قدرة الخلايا السرطانية على اكتساب LPAR4 عندما تتعرض للإجهاد ضرورية وكافية لتعزيز بدء الورم.

كيف يساعد LPAR4 في بناء الأورام؟

وجدنا أيضًا أن LPAR4 يساعد الخلايا السرطانية على بدء الورم من خلال منحها القدرة على إنتاج شبكة من الجزيئات الكبيرة ، أو شبكة مصفوفة خارج الخلية ، توفر لها موطئ قدم في بيئة غير مضيافة. من خلال إنتاج هالة من المصفوفة الخاصة بها ، يمكن للخلايا السرطانية التي تحتوي على LPAR4 أن تبدأ في بناء مكانتها الخاصة الداعمة للورم والتي توفر ملاذًا من ضغوط العزل.

لقد قررنا أن المكون الرئيسي لهذه المصفوفة خارج الخلية هو الفبرونيكتين. عندما يرتبط هذا البروتين بمستقبلات تسمى الإنتجرينات على سطح الخلايا ، فإنه يطلق سلسلة من الأحداث التي تؤدي إلى التعبير عن جينات جديدة تعزز بدء الورم وتحمل الإجهاد وتطور السرطان. في النهاية ، يتم تجنيد خلايا سرطانية أخرى في شبكة المصفوفة الغنية بالفيبرونيكتين ، وتبدأ مستعمرة أورام ساتلية جديدة في التكون.

بالنظر إلى أن الخلايا السرطانية التي تحتوي على LPAR4 يمكنها إنشاء مصفوفة خاصة بها داعمة للورم أثناء الطيران ، فإن هذا يشير إلى أن LPAR4 قد يسمح لخلايا الورم الفردية بالتغلب على ظروف إجهاد العزلة والبقاء في مجرى الدم ، والجهاز الليمفاوي المشارك في الاستجابات المناعية أو الأعضاء البعيدة مثل النقائل. .

الأهم من ذلك ، وجدنا أن إجهاد العزل ليس الطريقة الوحيدة لتحفيز LPAR4. كما أن تعريض خلايا سرطان البنكرياس لأدوية العلاج الكيميائي ، المصممة لفرض الضغط على الخلايا السرطانية ، يؤدي أيضًا إلى زيادة LPAR4 على الخلايا السرطانية. قد يفسر هذا الاكتشاف كيف يمكن لهذه الخلايا السرطانية أن تطور مقاومة للأدوية.

الحفاظ على توتر الخلايا السرطانية

من المهم فهم كيفية قطع سلسلة الأحداث التي تسمح للخلايا السرطانية بأن تصبح قادرة على تحمل الإجهاد ، لأنها توفر مجالًا جديدًا لاستكشاف العلاجات المستقبلية.

يدرس فريقنا حاليًا الاستراتيجيات المحتملة لمنع الخلايا السرطانية من استخدام مصفوفة الفبرونيكتين لاكتساب تحمل الإجهاد ، بما في ذلك الأدوية التي يمكن أن تستهدف المستقبلات التي ترتبط بالفيبرونيكتين على سطح الخلايا السرطانية. أحد هذه الأدوية ، الذي طورته شركة شارك في تأسيسها أحدنا ، على وشك الدخول في التجارب السريرية قريبًا. تشمل الاستراتيجيات الأخرى منع الخلايا السرطانية من اكتساب LPAR4 عندما تشعر بالتوتر ، أو تتداخل مع الإشارات التي تعزز تكوين مصفوفة الفبرونيكتين.

بالنسبة للمرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بسرطان البنكرياس ، هناك حاجة ملحة لاكتشاف كيفية تحسين فعالية الجراحة أو العلاج الكيميائي. مثل مكافحة الأعشاب الضارة في حديقتك ، قد يتطلب ذلك مهاجمة المشكلة من اتجاهات متعددة في وقت واحد.